Als die junge College Professorin Miranda Hollander nach einem mysteriösen Blackout inmitten eines grausamen Schauplatzes einer blutigen Metzelei aufwacht, wendet sie sich an ihren Onkel Tom, um Antworten zu finden. Als er ihr die schockierende Wahrheit erzählt, dass sie in einem Labor entstanden...
Die besten Freundinnen Barb (Annie Mumolo) und Star (Kristen Wiig), die ihre kleine Heimatstadt im Mittleren Westen zum ersten Mal verlassen, verbringen ihren Urlaub in Florida. Doch schon bald geraten sie in ein verrücktes Abenteuer, bei dem ein Bösewicht versucht, eine ganze Stadt auszulöschen.
